Rodan od starożytności był drogą handlową z wybrzeża Morza Śródziemnego w głąb Galii. Rzymianie założyli w 43 roku p.n.e. Lugdunum, dzisiejszy Lyon, a wokół Vienne, ośrodka plemienia Allobrogów, uprawiano winorośl już w czasach rzymskich.
W 1309 roku papież Klemens V przeniósł swoją siedzibę do Awinionu, gdzie papieże rezydowali przez blisko 70 lat. Jego następca, Jan XXII, wzniósł kilkanaście kilometrów na północ letnią rezydencję. Od niej wzięła się nazwa miejscowości Châteauneuf-du-Pape, czyli „nowy zamek papieża”.
Już w 1737 roku beczki wysyłane z portu Roquemaure nad Rodanem znakowano literami CDR (Côtes du Rhône), by chronić ich pochodzenie. W 1923 roku właściciele winnic z Châteauneuf-du-Pape, z baronem Pierre’em Le Roy de Boiseaumarié na czele, spisali zasady uprawy na swoim terenie. Stały się one wzorem francuskiego systemu apelacji, a w 1936 roku Châteauneuf-du-Pape znalazło się wśród pierwszych AOC (nazw pochodzenia chronionych prawem).
Zamek Jana XXII przetrwał do 1944 roku, gdy wycofujące się wojska niemieckie wysadziły jego donżon (główną wieżę); dziś nad winnicami stoją ruiny. Pałac Papieski w Awinionie i teatr rzymski w Orange należą do światowego dziedzictwa UNESCO.