Sicílie leží po tisíciletí na křižovatce námořních cest. Féničané založili osadu Ziz, dnešní Palermo, a v roce 734 př. n. l. založili Řekové na úpatí Etny Naxos, svou první kolonii na ostrově. Řekové tu rozvinuli pěstování révy a oliv a víno se stalo důležitým obchodním artiklem.
V 9. století ostrov ovládli Arabové a Palermo, nazývané Balarm, se stalo jeho hlavním městem. Arabům se připisuje rozšíření citrusů a nových způsobů zavlažování na Sicílii. Normané dobyli Palermo v roce 1071 a v roce 1130 vzniklo Sicilské království; arabsko-normanské památky města jsou od roku 2015 na seznamu UNESCO.
Marsala na západním cípu ostrova vznikla v roce 397 př. n. l. jako Lilybaeum, které založili uprchlíci z fénické Motye. Její dnešní název se odvozuje z arabského Marsa Ali nebo Marsa Allah, tedy „Aliho přístav“ nebo „Boží přístav“. V roce 1773 sem připlul obchodník z Liverpoolu, který začal posílat místní víno do Anglie; tak se zrodila tradice marsaly, vína fortifikovaného (s přídavkem vinného destilátu).
Krajina ostrova je dnes chráněna mnoha způsoby. V roce 2013 byla Etna zapsána na seznam světového dědictví UNESCO a v roce 2014 bylo tradiční pěstování révy v keřovém tvaru (alberello) na Pantellerii zapsáno na seznam nehmotného dědictví lidstva.